據(jù)報(bào)道，肺癌是世界范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的主要原因，主要是由于其診斷階段往往較晚，有轉(zhuǎn)移潛力，并且對(duì)治療干預(yù)有耐藥性。癌癥的一個(gè)特征是其通過(guò)各種機(jī)制逃避免疫監(jiān)視的能力，包括免疫檢查點(diǎn)通路的失調(diào)。雖然癌癥免疫治療在改善無(wú)進(jìn)展和總生存期(OS)方面顯示出希望，但耐藥性和不良反應(yīng)等挑戰(zhàn)仍然是其管理的主要障礙。因此，迫切需要對(duì)抗腫瘤免疫反應(yīng)的細(xì)胞和分子機(jī)制有更深入的了解。這些知識(shí)可以幫助確定新的治療靶點(diǎn)，并開(kāi)發(fā)對(duì)免疫治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。>>>商務(wù)洽談，點(diǎn)此處，在線(xiàn)咨詢(xún)

圖片來(lái)源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02862-3

近日，來(lái)自皖南醫(yī)學(xué)院的研究者們?cè)贘 Exp Clin Cancer Res.雜志上發(fā)表了題為“E3 ligase TRIM28 promotes anti-PD-1 resistance in non-small cell lung cancer by enhancing the recruitment of myeloid-derived suppressor cells” 的文章，該研究表明TRIM28通過(guò)ripk1介導(dǎo)的NF-κB激活，作為趨化因子驅(qū)動(dòng)的MDSCs募集的啟動(dòng)子，導(dǎo)致浸潤(rùn)性活化CD8+T細(xì)胞受到抑制，并產(chǎn)生抗pd -1耐藥性。

一些含有三元基序(TRIM)家族蛋白的改變與肺癌的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。TRIM28是TRIM E3連接酶家族的一員，與腫瘤發(fā)生、細(xì)胞增殖和炎癥有關(guān)。然而，關(guān)于TRIM28的表達(dá)及其在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)免疫微環(huán)境中的作用知之甚少。

研究者評(píng)估了TRIM28在組織微陣列和TCGA隊(duì)列中的臨床意義，研究了TRIM28在同源小鼠腫瘤模型中的功能，KrasLSL?G12D/+;Tp53fl/fl (KP)小鼠模型和人源化小鼠。采用流式細(xì)胞術(shù)和免疫組織化學(xué)分析免疫細(xì)胞組成。

研究結(jié)果顯示TRIM28的表達(dá)與NSCLC中抑制性髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)的浸潤(rùn)呈正相關(guān)。此外，沉默TRIM28可通過(guò)重塑炎癥腫瘤微環(huán)境來(lái)增強(qiáng)抗pd -1免疫治療的療效。在機(jī)制上，研究者證明TRIM28可以物理地與受體相互作用蛋白激酶1 (RIPK1)相互作用，并促進(jìn)k63相關(guān)的RIPK1泛素化，這對(duì)于維持NF-κB通路的激活至關(guān)重要。E3連接酶結(jié)構(gòu)域的突變證實(shí)了E3連接酶活性在trim28介導(dǎo)的NF-κB激活中的重要作用。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TRIM28可通過(guò)激活NF-κB信號(hào)通路上調(diào)CXCL1的表達(dá)。CXCL1可與MDSCs上的CXCR2結(jié)合，促進(jìn)其向腫瘤微環(huán)境遷移。TRIM28敲除增加了免疫功能小鼠對(duì)抗pd -1治療的反應(yīng)性，其特征是CD8+T腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞增加，MDSCs減少。

在多個(gè)癌癥患者隊(duì)列中，TRIM28高表達(dá)與MDSCs浸潤(rùn)呈正相關(guān)

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綜上所述，TRIM28在NSCLC中的表達(dá)通過(guò)激活RIPK1-p65-CXCL1軸，在募集免疫抑制性MDSCs中發(fā)揮關(guān)鍵作用，從而抑制CD8+T細(xì)胞活性，促進(jìn)抗pd -1耐藥性。TRIM28靶向聯(lián)合抗pd1治療對(duì)非小細(xì)胞肺癌顯示出良好的抗腫瘤療效，突出表明TRIM28是該癌癥類(lèi)型的潛在治療靶點(diǎn)。(生物谷 Bioon.com)

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